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人免疫缺陷病毒的受體與輔助受體

時間:2023-02-20 08:10:15 中醫學論文 我要投稿
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人免疫缺陷病毒的受體與輔助受體

Key words Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), Human immunodeficiency virus, Receptor, Coreceptor

人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)是引起艾滋病的病原。由于該病的病死率較高,目前尚沒有被廣泛接受的有效的醫治方法,所以世界各國對艾滋病都十分重視。在感染HIV時,HIV首先與靶細胞上的受體(receptor)結合后,才能進入該細胞并在其內繁殖。所以充分地了解HIV的受體及輔助受體(coreceptor),對控制HIV的感染和傳播是至關重要的。

1 HIV的受體

早在10多年以前,人們就發現用抗CD4抗原的單克隆抗體在體外可以阻止病毒與細胞結合和病毒的感染;隨后又發現將CD4基因轉入到不表達CD4分子的細胞中,使該細胞表達CD4蛋白[1],這種表達CD4抗原的細胞就能被HIV感染,因此認為CD4是HIV的受體。后來經研究發現,HIV包膜糖蛋白前體gp160轉錄后切割成gp120和gp41,二者以非共價鍵方式連接在一起,形成分別由三個gp120和gp41所組成的寡聚體[2],其中gp41可穿過病毒的包膜。gp120與宿主細胞的CD4分子具有較高親和力,通過二者的識別,病毒吸附到細胞的表面并使gp41的構型發生變化,觸發細胞間融合,受感染并表達gp120的細胞與未受感染的正常的CD4細胞形成合胞體(syncytium),而導致該正常細胞死亡[2]。

2 HIV的輔助受體

2.1 輔助受體與細胞嗜性株系

時隔十年后,在1996年發現CCR5和CXCR4為HIV的輔助受體。因為CD4分子本身只能誘導病毒包膜蛋白構型改變,但還不能使HIV進入到靶細胞內部,必須借助與輔助受體作用才能進入細胞中[3]。最近Weissenhorn等[4]和Cham等[5]分別將兩個穿膜糖蛋白gp41的膜外大片段共結晶,所揭示出的gp41核心結構與流感病毒HA2蛋白極為相近,所以推測HIV進入靶細胞的過程與流感病毒相同。gp120與靶細胞表面的CD4分子結合,然后與輔助受體相互作用,觸發包膜糖蛋白構型發生變化,這一變化使gp41暴露出來,使融合肽(fusion peptide)穿透靶細胞。的確,HIV與CD4的結合增加了gp120-CCR5的相互作用效率,同時也證明CXCR4與細胞膜上的CD4-gp120復合體結合[6]。后來又有報道指出,人巨細胞病毒也可編碼β-趨化因子受體US28,它可以被HIV-I用作輔助受體進入靶細胞[7]。
不同來源的病毒感染不同類型細胞的能力是不相同的,這稱為細胞嗜性(cell-tropism),所有的HIV株系都能感染原始的(primary)CD+4T淋巴細胞。許多新病毒株(primary viral isolate)能在單核細胞中很好復制,而不能感染T細胞系,把這種株系歸類為單核細胞或巨噬細胞嗜性株系(M-tropic strains, M-trop)[8],反過來另外一些病毒株,特別是那些能在體外培養的淋巴細胞中繁殖的病毒株,又稱為T-細胞系適應株,只能感染原始的T-淋巴細胞而不能感染單核細胞或巨噬細胞,稱為嗜T細胞病毒株(T-tropic strains, T-trop)[9]。M-Trop不能在體外誘導形成合胞體(稱為非合胞體誘導型),而T-trop則能在體外誘導形成合胞體(稱為合胞體誘導型)。1996年初,Feng等[10]發現當T-trop的HIV進入靶細胞時利用CXCR4作為輔助受體;CXCR4的天然配體是趨化素(chemokine)SDF-1,識別CXCR4的抗體阻止T-trop進入靶細胞,而不能阻止M-trop的感染。M-trop的HIV利用CCR5作為輔助受體,同時CCR5是β-趨化素的受體。在性傳播的HIV中約有90%以上的HIV是M-trop,在艾滋病患者中的HIV也主要利用輔助受體CCR5,而利用CXCR4作為輔助受體則很少[11]。但是,T-trop的HIV一旦在體內繁殖,其毒力特別強,并可促使病程加快[10]。

2.2 輔助受體與病毒感染

輔助受體的發現對了解病毒的傳播和宿主的抗性具有重要的意義。HIV-1的感染并在宿主體內定植的株系(無論是性傳播和垂直傳染還是血流傳染)占優先地位的是M-trop[6,7]。就是說盡管在有些被感染者體內既存在M-trop又有T-trop,但原始感染的大多數是HIV的M-trop。例如有些人(某些妓女和HIV感染者的配偶等)不斷地接觸HIV,但不被感染[11]。體外研究表明,這些歐洲人的外周血單核細胞(PBMC)抗M-trop的感染而不抗T-trop的感染,在分析它們的基因型時發現其CCR5是缺失純合體,在其細胞表面沒有表達出該輔助受體,PBMC不能傳遞CCR5介導的信號。有人認為這是由于CCR5細胞主要分布在粘膜的表面,通過性接觸使病毒進入該細胞[12]。但是通過注射毒品和接受被感染血液輸入的HIV陽性攜帶者中,其原始感染的病毒株系也是M-trop,這說明HIV的感染不局限于粘膜表面的細胞,初始感染時需要單核細胞、巨噬細胞來抵抗T-trop的侵染。影響CCR5和CXCR4基因表達的因素以及這些基因的點突變都影響病毒的感染。IL-2促進它們表達,從而加速病毒的感染。輔助受體的配體(ligand)如β-趨化素可封閉或者減少HIV進入靶細胞[13]。
另外,這些輔助因子的發現,對我們了解由M-trop向T-trop的轉換和受感染者的發病進程也具有重要的意義。在原始感染時,M-trop占主導地位,在大多數人體內都是M-trop,但有的人體內確存在有T-trop的HIV,遺憾的是現在還不清楚M-trop為什么存在這種優勢和什么原因能夠使其永遠轉變為T-trop。病毒本身的變異可能是其中原因之一;M-trop的優勢可能是由于適合M-trop復制條件來維持,而這種條件不適合T-trop的復制,一旦這種平衡被一種或幾種因素所破壞就可能觸發嗜性系轉換。M-trop的HIV在許多被感染的人群特別是長期HIV陽性而不發病人體中的廣泛存在支持了這種說法,同時也證明宿主本身的因子在控制嗜性系轉換中起重要作用。HIV嗜性系的轉換使整個新的天然CD+4T細胞群都被病毒感染,這樣就可能引起發病或促使病程加快。

3 受體與治療

弄清楚HIV是怎樣進入靶細胞的,對于制定艾滋病的治療策略是有益的。干擾病毒與受體的結合不失為一條防治HIV感染和發病的可行途徑。

3.1 針對CD4分子

3.1.1 單克隆抗體
抗CD4分子的抗體可以封閉HIV的感染力,制備直接識別病毒結合位點以阻止病毒與CD4分子結合。還有人提出用識別CD4抗體的抗體(獨特型抗體),它具有病毒識別的表位,使病毒與該抗體結合而不與CD4分子結合[14]。識別gp120的中和抗體

是阻止病毒與其受體結合的手段之一,在無病癥的HIV陽性攜帶者體內的中和抗體,能夠減緩艾滋病患者的病程[14]。
3.1.2 重組可溶性CD4(rcCD4)
利用基因工程的方法制備與病毒gp120具有高親和力的CD4分子,rcCD4通過封閉病毒的附著來阻止HIV的感染和合胞體的形成。在用CD4治療被病毒感染的玀猴時發現rcCD4可抑制病毒的生長和改善骨髓的功能[15]。
3.1.3 其它
肝素也可以阻斷HIV與CD4分子結合,從而防止感染和合胞體的形成,并且證明這一化合物并沒有毒性。另外和病毒膜蛋白gp120具有共同序列的8肽與HIV競爭CD4等,據說可以減輕病毒的感染。

3.2 針對輔助受體5

CCR5在HIV感染初期起重要作用,而CXCR4被后來艾滋病發病時所出現T-trop的HIV所利用。同時,它們也是趨化因子的受體。趨化因子及其受體在體內的作用是指導特定的白細胞(Leukocyte)向炎癥部位轉移。所有T細胞趨化劑(chemoattractant)都選擇地吸附記憶/被活化的T細胞。CCR5是β-趨化素Rantes、MIPα和MIPβ的受體,其中MIP-1β使用CCR5作為主要受體,而其它趨化素除識別CCR5之外還識別另外一些受體。競爭實驗表明MIP-1β可與HIV競爭CCR5受體,阻止病毒與細胞融合[15]。動物實驗顯示Rantes可以增加巨噬細胞對病毒的抗性。CXCR4是SDF-1的受體,SDF-1可抑制T-trop的HIV;識別CXCR4的單克隆抗體可以抑制由SDF-1誘導產生細胞趨化性和細胞內鈣的改變[17]。
因此,在進行治療時運用多肽或其配體來封閉CCR5,或者通過基因治療來干擾CCR5基因的表達,用識別輔助受體表位的疫苗來預防HIV的感染,需要建立動物模型來試驗針對輔助受體的治療,因為HIV在非人源細胞中復制較差,并且還需要克服HIV進入動物細胞的障礙。CCR5也是猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的輔助受體,但SIV株系的特性與T-trop相似,而與M-trop相異[18],因而利用猿猴進行試驗不能完全反映HIV-1在體內的情況,所以有人提出利用產生人CD+4 CCR5的轉基因小鼠來進行疫苗試驗[18]。
HIV gp120與CCR5的相互作用對中和抗體較為敏感,大部分抗體不能阻止gp120與CD4分子的結合,而能阻止與CCR5的結合。因為CCR5是人體中的正常成分,其免疫原性較差,所以也就不能直接用它作為疫苗,但可以用CCR5蛋白來篩選人源抗體庫,抗體庫具有廣泛的多樣性,理論上任何抗原都能篩選到相應的抗體。利用β-趨化素在體外可以阻止HIV-1感染,據說在體內用β-趨化素進行治療時,需將β-趨化素進行修飾,否則會使人體引起炎癥反應[19]。

作者單位:中國科學院微生物研究所分子病毒室,北京 100080

參考文獻

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原作者: 王學 周瑩 田波

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